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想永葆青春嗎?那就來消滅僵屍細胞吧

想永葆青春嗎?那就來消滅僵屍細胞吧

小鼠試驗證明,消滅“僵屍細胞”是一個非常好的抗衰老方法。接下來,人類也該試試這種方法了。



2000 年,美國明尼蘇達州 Mayo 醫學中心(Mayo Clinic in Rochester, Minnesota)的 Jan van Deursen 構建了一種轉基因小鼠(transgenic mice)。事情本來很順利,但是讓他非常鬱悶的是,這些小鼠看起來都是一副老態龍鐘的樣子。Van Deursen 原本打算構建腫瘤小鼠動物模型,這些小鼠不但沒有患上腫瘤,反而得了另外一種非常奇怪的病。在 3 個月大的時候,這些小鼠的皮膚開始變薄,眼睛也出現了白內障。Van Deursen 花了好幾年來研究這個問題——為什麼這些小鼠的衰老速度會那麼快。最終,他發現,這是因為這些小鼠體內有一種“僵屍細胞”,它們既不繼續分裂增殖,也不死亡。



這一發現讓 Van Deursen 等人想到,如果殺死這些僵屍細胞,那麼是不是就可以減緩這些轉基因小鼠的衰老速度呢?結果還真是如此。2011 年,Van Deursen 等人發現,清除這些僵屍細胞就可以阻止小鼠體內的很多衰老進程。隨後他們又發現了一連串類似的研究結果。7 年來,已經有好幾十個試驗都證實,老化的器官內有衰老細胞(senescent cell)聚集的現象,如果清除掉這些衰老的細胞,就可以減輕某些疾病進程、什至預防這些疾病的發生。2017 年,研究人員又發現,清除小鼠體內的衰老細胞可以讓小鼠恢復健康,皮膚重新變得充實有彈性、腎功能也可以恢復正常、肺病也有所好轉,什至連受損的軟骨組織也可以有所修復。此外,2016 年一項研究證實,清除健康小鼠體內的這些衰老細胞,可以延長這些正常小鼠的壽命。



據美國約翰霍普金斯大學(Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland)的生物醫學工程師,上述那篇軟骨修復文章的主要作者 Jennifer Elisseeff 介紹,我們只需要清除這些衰老細胞,就可以重新刺激小鼠長出全新的組織。因為這個過程啟動了很多組織的天然修復機能。



五十多年前,科研人員們首次提出了衰老細胞(senescent cell)這種不分裂細胞的概念。但是現在發現的這種衰老細胞與抗衰老現象之間的關系和我們一直以來的衰老細胞試驗結果及觀念產生了沖突。通常認為,當細胞進入老化期之後(這也是絕大部分細胞的歸宿),就不會再自我複製,轉而產生大量的蛋白質,將抗死亡通路(anti-death pathways)的活性調到最大,最後成為既不死亡,又不分裂的僵屍細胞。



現在,生物科技公司和制藥公司都在積極地開發“長生不老藥(senolytics)”,就是可以殺死體內衰老細胞,使機體不老化,什至返老還童的藥物。位於美國加利福尼亞州舊金山市的 Unity 生物科技公司(Unity Biotechnology in San Francisco, California)就是由 van Deursen 參與創辦的一家新興公司,他們就計劃在兩年半內分別針對骨關節炎(osteoarthritis)、眼病(eye diseases)和肺部疾病(pulmonary diseases)的人群進行多輪臨床試驗。Mayo 醫學中心的老年病專家 James Kirkland 也參加了 Van Deursen 等人在 2011 年開展的那項研究。他對開展這類使用 senolytics 藥物來治療上述老年常見疾病的小規模驗證性實驗比較謹慎。Kirkland 晚上常常失眠,雖然這些小鼠和大鼠試驗的結果非常好,但一旦開展人體實驗,就總是以失敗告終。



到目前為止,我們還沒有對一種所謂的“長生不老藥”進行過人體實驗,我們也不可能爭取到科研基金,來開展臨床試驗,以驗證某種藥物是否可以延長人類的壽命。衰老這個詞從概念上來說,什至都不是一個清晰的科學概念。FDA 也從來沒有把衰老作為一種需要治療和處置的疾病。



不過 Unity 科技公司的主席 Ned David 認為,如果有試驗能夠證明這些長生不老藥可能有效,那麼就會有一大批人蜂擁而至,來研究人體衰老的機制,並開發抗衰老藥物。其他從事相關研究的科研人員也會密切關注這個領域的動向。美國紐約 Albert Einstein 醫學院老齡化研究所(Institute for Aging Research at the Albert Einstein College of Medicine in New York City)的所長 Nir Barzilai 認為,Senolytics 藥物已經做好了充分的準備,以開展臨床試驗了。他認為這類藥物很快就會上市。





衰老機制的黑暗面

1961 年,微生物學家 Leonard Hayflick 和 Paul Moorhead 提出了“衰老(senescence)”這個概念。他們認為,這是細胞層面的老化現象。但是當時很少研究人員研究老化這個問題。據 Hayflick 回憶,當時大家都認為他是笨蛋,因為只有他在觀察老化現象。結果幾十年來,這個問題就被大家給忽視了。



25 年來,西班牙巴塞羅那生物醫學研究所(Institute for Research in Biomedicine in Barcelona, Spain)的 Manuel Serrano 一直在研究細胞衰老問題。據他介紹,雖然很多細胞都會死亡,但是所有的體細胞(somatic cell)都會衰老。長久以來,這些衰老細胞不為人所知。我們並不能確定這些衰老細胞的重要性。盡管這些細胞不再繼續分裂增殖了,可是它們也沒有死亡,還具有一定的代謝能力,也常常會表現出細胞的基本功能。



到了 2005 年左右,我們已經認識到,細胞衰老是機體阻止受損細胞繼續增殖的重要機制,這也是機體自身抗腫瘤的一種重要機制。現在,科研人員們還在繼續研究細胞衰老與機體發育和疾病的關系。我們已經清楚,當細胞受損或突變之後,就會停止分裂,以避免將這些傷害和錯誤繼續傳遞下去。研究人員在胎盤和胚胎裡也發現了衰老的細胞,這些細胞主要負責形成一些暫時需要的結構(temporary structure),隨後就會被其它細胞清除掉。



但是很快,科研人員又有了一些新發現。分子生物學家 Judith Campisi 將這些現象稱作衰老機制的“黑暗面(dark side)”。2008 年,包括美國加利福尼亞州 Buck 老齡化研究所(Buck Institute for Research on Aging in Novato, California)Campisi 課題組在內的三個研究小組都發現,衰老的細胞可以分泌出包括細胞因子、生長因子和蛋白酶在內的大量分子來影響鄰近細胞的功能,並且誘發局部炎癥反應。Campisi 課題組將這種現象稱作細胞衰老相關分泌表型(senescence associated secretory phenotype, SASP)。她們課題組已經發現了數百個與 SASP 相關的蛋白質,不過這些研究結果尚未發表。



想永葆青春嗎?那就來消滅僵屍細胞吧

據 Serrano 介紹,在年輕的、健康的組織裡,這種分泌現象可能是機體自我修復的一種機制——通過這些損傷的細胞分泌的因子來刺激鄰近的組織完成修復,同時還會釋放出應激信號,促使機體的免疫系統清除受損的細胞。可是在另外一些情況下,這些衰老的細胞會在體內聚積起來,這種情況就與骨關節炎(一種關節慢性炎癥)和動脈粥樣硬化(atherosclerosis)等疾病相關。我們現在還不清楚為什麼會發生這種情況,也不知道這是在什麼時候發生的。有人提出,可能是隨著機體的衰老,人體內的免疫系統慢慢就不再對這些衰老的細胞有反應了。



出人意料的是,科研人員發現,每個組織內的這些衰老細胞還不太一樣。它們會分泌不同的因子,表達不同的胞外蛋白,通過不同的機制來避免死亡。這種不可思議的差異讓我們很難發現這些衰老的細胞。Campisi 表示,我們根本無法給衰老細胞下定義。完全不可能。



實際上,哪怕對不再分裂的衰老細胞的特性進行界定都非常困難。比如,據美國 Albert Einstein 醫學院的藥理學家 Hayley McDaid 介紹,在接受化療之後,癌細胞會用長達兩周進入衰老期,隨後回復增殖模式,即癌變狀態。2017 年,一大幫科研人員在皮膚癌和乳腺癌小鼠模型試驗中發現,實行化療之後,如果再清除掉這些衰老細胞,就可以減少腫瘤擴散的幾率,這也從一個方面證實了上述觀點。



由於我們很難對衰老細胞下定義,所以也就很難說清楚到底有多少衰老細胞。科研人員們嘗試通過各種標志物(marker)來識別它們,可是這既費力,又費錢。如果能夠發現一個衰老細胞的標志物,那就簡單多了。可是到目前為止,我們還沒有找到這種標志物。Campisi 用一瓶好酒來打賭,我們肯定找不到這種標志物。



可是 2017 年早些時候,以色列 Weizmann 科學研究院(Weizmann Institute of Science in Rehovot, Israel)的 Valery Krizhanovsky 課題組發明了一種辦法,它可以數出組織裡有多少衰老的細胞。Krizhanovsky 等人的方法就是給腫瘤組織裡的衰老標志物染色,然後對其成像,並分析圖像,數出有多少衰老的細胞,以及試驗小鼠體內有多少老化的組織。據 Krizhanovsky 介紹,衰老細胞的數量要比他們想象的多。在年輕小鼠體內的任何器官中,只有不到 1% 的細胞是衰老細胞。可是在 2 歲大的小鼠體內,某些器官裡的衰老細胞的比例卻達到了 20%。



值得欣慰的是,雖然我們很難發現這些衰老的細胞,但是我們可以非常容易地消滅這些細胞。





返老還童

2011 年 11 月,在 3 個小時的航班上,企業家 David 閱讀了 3 遍 van Deursen 和 Kirkland 聯合發表的那篇論文。文章主要討論如何消滅僵屍細胞。David 當時認為,他們兩的點子太棒了,而且還是那麼直截了當的方法。飛機降落後,David 立刻打電話給 van Deursen,只用了 3 天的時間,就說服 van Deursen 一起開了 Unity 生物科技公司。



美國加利福尼亞州 Sanford Burnham 醫藥研究院(Sanford Burnham Medical Research Institute in La Jolla, California)的 Kirkland 等人最開始也希望通過高通量篩選的辦法發現能夠殺死衰老細胞的藥物。可是他們後來發現,要判斷藥物消滅的是正在分裂的細胞,還是沒有分裂的細胞並非一件容易的事情。經過多次失敗之後,他們放棄了這個項目。我們知道,衰老細胞是通過多種保護機制來避免死亡的。於是 Kirkland 和美國佛羅裡達州 Scripps 研究所(Scripps Research Institute in Jupiter, Florida)的 Laura Niedernhofer 等人一起,開始研究這些保護機制。他們一共發現了六條可以阻止細胞死亡的信號通路,從而幫助這些衰老細胞繼續存活下去。



那麼接下來的工作就是尋找可以抑制這些信號通路的藥物了。2015 年初,Kirkland 小組發現了第一種 senolytics 藥物——達沙替尼(dasatinib)。這是一種已經獲得 FDA 批準上市的化療藥物,可以清除人體內已經衰老的脂肪前體細胞(fat-cell progenitor)。同時,他們還發現槲皮素(quercetin)這種源自植物的保健品也可以特異性地清除人體內衰老的上皮細胞。而且這兩種藥物聯用的效果會更好——能夠減輕老年小鼠的多種病痛。



10 個月後,美國阿肯色州立大學醫學中心(University of Arkansas for Medical Sciences in Little Rock)的 Daohong Zhou 等人發現了 navitoclax 這種能夠抑制 2 種 BCL- 2 家族蛋白的藥物,而這兩種蛋白均可以促進細胞生存。接下來的幾周,Kirkland 實驗室和 Krizhanovsky 實驗室都陸續有了新發現。



到目前為止,我們已經發現了 14 種 senolytics 藥物,其中既有小分子藥物,也有抗體類藥物。2017 年 3 月,研究人員還發現了一種多肽,它可以激活細胞的死亡信號通路,讓年老的小鼠重新長出柔亮的毛發,並且恢復身體健康。



每一種 senolytics 藥物都會特異性地殺死一種衰老細胞,鑒於此,如果需要殺死多種不同的衰老細胞,就需要聯用多種 senolytics 藥物。據 Niedernhofer 介紹,這就是難點所在。每一個衰老的細胞都有自己的保護機制,因此我們必須采用聯合用藥的策略。Unity 公司裡保存了大量的資料——每一種疾病都與哪些衰老細胞有關、每一種細胞特有的弱點是什麼、我們應該如何利用這些弱點,以及針對不同的組織應該選擇哪些藥物等。David 指出,毫無疑問,我們需要開發不同的藥物來滿足不同的情況和需要。在一個完美的情況下,你不需要那麼做。但很可惜的是,生物學還沒有那麼完美。



盡管面臨這麼多困難,但是 senolytic 藥物還是有其優點的。比如,我們可能只會在某些時候(比如一年內)才需要清除這些衰老細胞,以預防疾病的發生,或者延緩病情的進展。這種短期的用藥策略就可以減少這類藥物的副作用,人們也可以選擇在身體健康的時候用藥。Unity 公司就準備直接在患病的組織(比如關節腔或眼球)內進行註射給藥。與需要清除所有癌細胞的抗癌治療不同的是,我們不需要殺死每一個衰老細胞。小鼠研究已經發現,只需清除大部分衰老細胞就足以達到目的了。此外,senolytic 藥物還有一個優勢,那就是它們只會特異性地消滅衰老細胞,而不會抑制衰老細胞的出現,這也就是說,我們還是可以繼續通過衰老細胞來起到抗癌作用的,不用擔心失去這種天然的防癌保護機制。



可是這些 senolytic 藥物的優勢並不能說服每一個人。比如 Hayflick 就認為,衰老是一個無法避免的自然現象,我們不可能通過清除衰老細胞的方法來改變這個進程。他表示,有歷史記錄以來,人們就一直在嘗試改變老化進程,可是這些努力全都是以失敗告終。而 senolytic 藥物的擁躉們則因為最近出現的一系列的成果而表現得非常樂觀。去年,van Deursen 的實驗室就對高齡的小鼠(super-aged mice)做了實驗,結果發現殺死這些正常衰老的小鼠體內的衰老細胞可以延緩心臟和腎臟等器官的老化過程,而且讓試驗小鼠的壽命延長了 25%,這進一步激起了大家研究抗衰老藥物的熱情。



據 Kirkland 估計,這些研究成果至少已經吸引了 7、8 家公司進入這個研究領域。Mayo 醫學中心就已經啟動了一個臨床試驗項目,用達沙替尼聯合槲皮素的方案來治療慢性腎病。Kirkland 還準備用另外的 senolytics 藥物來治療不同的老齡化疾病。他們希望對多種藥物開展針對不同疾病的臨床試驗,以查看它們的效果。



David 認為,如果這些人體實驗真的取得了不錯的結果,那麼科研人員就可以開發出更多的抗衰老藥物了。與此同時,該領域的研究人員堅持認為,需要先進行人體安全性試驗,才能開展臨床試驗。因為在嚙齒類動物試驗中發現,這些 senolytics 藥物會延緩傷口的愈合,並且還存在其它一些副作用,這太危險了。



Van Deursen 認為,繼續闡明相關的生理機制是保證 senolytics 藥物成功的關鍵。他表示,只有我們徹底認識了衰老的本質,才能夠通過科學的方法加以乾預和影響。



原文檢索:Megan Scudellari. (2017) To stay young, kill zombies. Nature, 550: 448-450. Eason/ 編譯



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